A tecnologia de edição genética usa editores de primers junto com enzimas avançadas conhecidas como recombinases. Esta abordagem tem o potencial de levar a terapias genéticas universais que sejam eficazes para doenças como a fibrose cística.

Pesquisadores do Broad Institute do MIT e da Universidade de Harvard possuem tecnologia avançada de edição de genes que agora pode inserir ou substituir genes inteiros com eficiência nos genomas das células humanas, tornando-as adequadas para usos terapêuticos.

Este avanço, feito pelo laboratório de David Liu, membro do Broadcore Institute, poderá um dia ajudar os pesquisadores a desenvolver uma terapia genética única para doenças como a fibrose cística, causada por uma das centenas ou milhares de mutações diferentes no gene. Usando esta nova abordagem, eles serão capazes de inserir uma cópia saudável de um gene em sua localização original no genoma, em vez de ter que criar uma terapia genética diferente para corrigir cada mutação usando outras abordagens de edição genética que fazem modificações menores.

O novo método usa uma combinação de edição primária, que pode fazer diretamente uma ampla gama de modificações de até cerca de 100 ou 200 pares de bases, e enzimas de recombinação recentemente desenvolvidas que inserem com eficiência grandes pedaços de células. ADN Milhares de pares de bases de comprimento em locais específicos do genoma. Este sistema, denominado eePASSIGE, pode realizar edições do tamanho de genes várias vezes mais eficientemente do que outros métodos semelhantes, e é relatado em Natureza da engenharia biomédica.

“Até onde sabemos, este é um dos primeiros exemplos de integração genética direcionada programável em células de mamíferos que atende aos principais critérios de potencial significado terapêutico”, disse Liu, principal autor do estudo, professor Richard Mirkin e diretor do Centro de Pesquisa da UCLA. . Mirkin Professor de Tecnologias Transformativas em Saúde na Broad, é professor da Universidade de Harvard e investigador do Howard Hughes Medical Institute. “Dadas estas eficiências, prevemos que muitas, se não a maioria, das doenças genéticas com perda de função poderiam ser melhoradas ou resgatadas, se as eficiências que observamos em células humanas cultivadas puderem ser traduzidas no ambiente clínico.”

O estudante de pós-graduação Smriti Pandey e o pesquisador de pós-doutorado Daniel Zhao, ambos do grupo de Liu, foram coautores do estudo, que também foi uma colaboração com o grupo de Mark Osborne na Universidade de Minnesota e o grupo de Eliot Chekov no Beth Israel Deaconess Medical Center.

“Este sistema oferece oportunidades promissoras para terapias celulares, pois pode ser usado para introduzir genes com precisão em células fora do corpo antes de entregá-los aos pacientes para tratar doenças, entre outras aplicações”, disse Pandey.

“É emocionante ver a alta eficiência e versatilidade do eePASSIGE, que poderia permitir uma nova classe de medicamentos genômicos”, acrescentou Gao. “Também esperamos que seja uma ferramenta que cientistas de toda a comunidade científica possam usar para estudar questões biológicas fundamentais.”

Principais melhorias

Muitos cientistas usaram a edição principal para estabilizar eficientemente alterações no DNA de até dezenas de pares de bases de comprimento, o que é suficiente para corrigir a grande maioria das mutações causadoras de doenças conhecidas. Mas inserir genes intactos inteiros, muitas vezes com milhares de pares de bases, em sua localização original no genoma tem sido um objetivo de longa data na edição genética. Isto não só poderia curar muitos pacientes, independentemente da mutação que tenham no gene causador da doença, mas também preservaria a sequência de ADN circundante, tornando mais provável que o gene recém-descoberto fosse devidamente regulado, em vez de sobre-expresso. Ou muito pouco, ou na hora errada.

Em 2021, o laboratório de Liu relatou um grande passo em direção a esse objetivo e desenvolveu uma abordagem de edição chave chamada TwinPE, que instalou “locais de aterrissagem” recombinantes no genoma e, em seguida, usou enzimas recombinantes naturais, como Bxb1, para catalisar a inserção de novo DNA no primário. célula. Sites de destino editados

Logo, a empresa de biotecnologia Prime Medicine, cofundada por Liu, começou a usar a tecnologia, que eles chamaram de PASSIGE (edição genética integrativa específica do local assistida por primer), para desenvolver tratamentos para doenças genéticas.

PASSIGE instala as modificações em apenas uma fração das células, o suficiente para tratar algumas, mas talvez não a maioria, das doenças genéticas que resultam da perda de um gene funcional. Assim, no novo trabalho relatado hoje, a equipe de Liu decidiu aumentar a eficiência de edição do PASSIGE. Eles descobriram que a enzima recombinante Bxb1 foi a razão para a redução na eficiência do PASSIGE. Eles então usaram uma ferramenta desenvolvida anteriormente pelo grupo de Liu chamada um passo (evolução contínua assistida por fagos) para desenvolver rapidamente versões mais eficientes de Bxb1 em laboratório.

Uma variante Bxb1 recentemente desenvolvida e projetada (eeBxb1) melhorou o método eePASSIGE para incorporar uma média de 30% mais carga do tamanho do gene em células humanas e de camundongos, quatro vezes mais do que a tecnologia original e cerca de 16 vezes mais do que outro método publicado recentemente. chamada emenda.

“O sistema eePASSIGE fornece uma base promissora para estudos que integram transcrições genéticas intactas em nossos loci escolhidos em modelos celulares e animais de doenças genéticas para tratar distúrbios de perda de função”, disse Liu. “Esperamos que este sistema seja um passo importante para trazer os benefícios da integração genética direcionada aos pacientes”.

Com esse objetivo em mente, a equipe de Liu está agora trabalhando para combinar o eePASSIGE com sistemas de entrega como Partículas semelhantes a vírus (eVLPs) que podem superar Obstáculos O que tradicionalmente limitou a entrega terapêutica de editores de genes ao corpo.

Referência: “Integração eficiente específica do local de grandes genes em células de mamíferos por meio de recombinação em constante evolução e processos de edição de primers” por Smriti Pandey, Chen D. Gao, Nicholas A. Krasnow, Amber McElroy, Y. Allen Tao, Jordyn E. Dube, Benjamin J. SteinbeckJuliaMcCrearySarah E. Pierce, Jacob Tollar, Torsten B. Meissner, Elliot L. Chekhov, Mark J. Osborne e David R. Leão, 10 de junho de 2024, Natureza da engenharia biomédica.
doi: 10.1038/s41551-024-01227-1

Este trabalho foi apoiado em parte por Instituto Nacional de SaúdeA Fundação Bill & Melinda Gates e o Instituto Médico Howard Hughes.

A pesquisa fornece novos insights sobre a evolução inicial dos animais.

Pesquisadores liderados por Shuhai Xiao, da Virginia Tech, descobriram um fóssil de esponja marinha com 550 milhões de anos, destacando uma lacuna de 160 milhões de anos no registro fóssil. Este fóssil, que sugere que as primeiras esponjas não tinham esqueletos minerais, fornece novos insights sobre a evolução de um dos animais mais antigos e influencia a forma como os paleontólogos procuram esponjas antigas.

À primeira vista, a simples esponja do mar não parece uma criatura misteriosa. Sem cérebro. Sem coragem. Não há problema com isso datando de 700 milhões de anos. No entanto, os fósseis de esponjas convincentes datam de apenas cerca de 540 milhões de anos, deixando uma lacuna de 160 milhões de anos no registo fóssil.

Em artigo publicado em 5 de junho na revista naturezao geobiólogo Shuhai Xiao, da Virginia Tech, e os seus colaboradores relataram sobre uma esponja marinha com 550 milhões de anos de “anos perdidos” e sugeriram que mesmo as esponjas marinhas mais antigas ainda não tinham evoluído esqueletos minerais, fornecendo novos critérios para a procura de fósseis perdidos.

O mistério do desaparecimento das esponjas marinhas gira em torno de um paradoxo. As estimativas do relógio molecular, que envolvem a medição do número de mutações genéticas que se acumulam ao longo do tempo, sugerem que as esponjas devem ter evoluído há cerca de 700 milhões de anos. No entanto, nenhum fóssil de esponja convincente foi encontrado em rochas tão antigas.

Durante muitos anos, este mistério tem sido objecto de debate entre zoólogos e paleontólogos.

Esta última descoberta preenche a árvore genealógica evolutiva de um dos animais mais antigos, explicando a sua notável ausência em rochas antigas e ligando os pontos às questões de Darwin sobre quando evoluíram.

A descoberta pioneira de Xiao

Xiao, recentemente nomeado para a Academia Nacional de Ciências, viu o fóssil pela primeira vez há cinco anos, quando um colaborador lhe enviou uma fotografia de um espécime escavado ao longo do rio Yangtze, na China. “Nunca vi nada assim antes”, disse Xiao, membro do corpo docente da Faculdade de Ciências. “Quase imediatamente, percebi que era algo novo.”

Xiao e seus colegas da Universidade de Cambridge e do Instituto de Geologia e Paleontologia de Nanjing começaram a descartar possibilidades uma por uma: sem ascídias, sem anêmonas-do-mar e sem corais. Poderia ser uma esponja marinha antiga e indescritível, eles se perguntaram?

Shuhai Xiao, geobiólogo da Virginia Tech, e os seus colegas relataram um fóssil de esponja marinha com 550 milhões de anos, preenchendo uma lacuna na árvore genealógica evolutiva de um dos animais mais antigos. Foto de Spencer Coppage para Virginia Tech. Crédito: Spencer Coppage para Virginia Tech

Em um estudo anterior publicado em 2019, Xiao e sua equipe sugeriram As primeiras esponjas não deixaram fósseis porque não desenvolveram a capacidade de gerar as estruturas duras em forma de agulha, conhecidas como espículas, que caracterizam as esponjas marinhas atuais.

Os membros da equipe de Xiao traçaram a evolução das esponjas através do registro fóssil. À medida que recuavam no tempo, as espículas da esponja tornaram-se de composição mais orgânica e menos mineralizadas.

“Se você extrapolar, as primeiras criaturas provavelmente eram criaturas de corpo mole, com esqueletos completamente orgânicos e sem nenhum mineral”, disse Xiao. “Se isto for verdade, eles só seriam capazes de sobreviver à fossilização sob condições muito especiais, onde a rápida fossilização supera a decomposição.”

Mais tarde, em 2019, a equipa de investigação internacional de Xiao encontrou um fóssil de esponja preservado nessas condições: uma fina camada de rocha carbonática marinha conhecida por preservar uma abundância de animais de corpo mole, incluindo alguns microrganismos. Os animais móveis mais antigos.

“Na maioria das vezes, esse tipo de fóssil se perde no registro fóssil”, disse Xiao. “A nova descoberta fornece uma janela para os primeiros animais antes de se desenvolverem em partes sólidas.”

Nova descoberta de fósseis e suas implicações

A superfície do novo fóssil de esponja é repleta de um conjunto complexo de caixas regulares, cada uma dividida em caixas menores e idênticas.

“Este padrão específico sugere que as nossas esponjas marinhas fossilizadas estão mais intimamente relacionadas com uma espécie específica. Classificar “É feito de esponja de vidro”, disse Xiaoping Wang, pesquisador de pós-doutorado no Instituto de Geologia e Paleontologia de Nanjing e na Universidade de Cambridge.

Outro aspecto inesperado do novo fóssil de esponja é o seu tamanho. “Ao procurar fósseis de esponjas antigas, esperava que fossem muito pequenos”, disse o colaborador Alex Liu, da Universidade de Cambridge. “O novo fóssil tem cerca de 15 polegadas de comprimento e um corpo cônico relativamente complexo, o que desafia muitas das nossas expectativas sobre o aparecimento das primeiras esponjas.”

Embora o fóssil preencha alguns anos que faltam, também fornece aos investigadores orientações importantes sobre como procurar estes fósseis – o que, esperamos, expandirá a compreensão da evolução animal inicial no futuro.

“A descoberta sugere que as primeiras esponjas podem ter sido esponjosas, mas não vítreas”, disse Xiao. “Agora sabemos que precisamos ampliar nossa visão na busca pelas primeiras esponjas.”

Referência: “A Sponge Fauna from the Late Ediacaran Crown Group” por Xiaoping Wang, Alexander J. Liu, Zhi Chen, Chengxi Wu, Yarong Liu, Bin Wan, Qi Pang, Quanming Zhou, Shunlai Yuan e Shuhai Xiao, 5 de junho de 2024, natureza.
DOI: 10.1038/s41586-024-07520-y

Os especialistas dizem que você deve tentar estimular o sistema imunológico, independentemente da estação, e a dieta é a principal forma de fazer isso.

A saúde intestinal pode melhorar a condição do seu sistema imunológico. Kim Shapiranutricionista e terapeuta nutricional registrada, disse à CNBC Make It.